随着测序技术的发展，以及实体瘤临床诊疗过程中基因检测的广泛应用，越来越多的共突变肺癌病例被发现。共突变富集源于肿瘤进化“适者生存”，影响组织病理学表现、转移倾向性、耐药、临床获益及预后。EGFRm肺癌中广泛存在共突变，超过92.9%的EGFR突变患者具有1种以上的共突变。其中TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53占比最高，可达55%-65%。可检测到的共突变数随着治疗线数的增加而增加，一线二线治疗进展后，伴TP53、CCNE1、PIK3CA、NF1共突变发生率增加。前序研究提示表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)单药治疗EGFRm合并共突变（如CDK4/6、细胞周期、MAPK通路相关基因突变）NSCLC患者时，PFS显著缩短，OS受共突变类型而存在差异。阿美替尼是第三代EGFR-TKI，可选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。
【阿美替尼循证之旅】第16期将从1项研究和3个病例来分享阿美替尼治疗EGFRm共突变NSCLC的临床数据，为个性化医疗和精准诊疗提供参考和方向。
研究数据 1
Outcomes in NSCLC Patients with EGFR Co-Mutations Receiving Aumolertinib as First-Line Treatment: the updated results
阿美替尼一线治疗EGFR共突变的局晚期和晚期NSCLC患者
作者：方申存（南京市胸科医院）
发表平台：2023 WCLC EP12.01-25
该研究回顾性收集了2020年4月至2023年3月南京医科大学附属脑科医院收治的62例EGFR共突变的晚期NSCLC病例。主要研究终点为客观缓解率(ORR)，次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)以及安全性。
患者中位年龄为65岁(32-84岁)，59.7%为女性。85.5%接受阿美替尼单药治疗，14.5%接受阿美替尼联合贝伐珠单抗/培美曲塞治疗。接受阿美替尼单药治疗的患者的ORR和DCR分别为65.9%和95.5%，中位PFS为20个月。
在阿美替尼单药组的基因型亚组分析中，TP53、细胞周期信号通路相关基因、PD-L1 TPS 0-1%和PD-L1 TPS≥1%共突变的ORR分别为69%、70.6%、72.7%和58.9%。中位PFS分别为18、18.5、18.5、26个月。在PD-L1 TPS≥1%的亚组中，2例PD-L1 TPS≥80%的患者均达到PR，靶病变大小相对于基线的最佳变化百分比分别为75%和77%。
同时，阿美替尼联合治疗显示出更优的抗肿瘤活性，ORR和DCR分别为88.9%和100%，24个月PFS率为56.3%。未发现新TRAE。
阿美替尼单药或联合治疗EGFR共突变的NSCLC患者均显示出良好的疗效。一、二代及奥希替尼单药治疗EGFR共突变患者PFS和OS明显缩短。这项研究从真实世界角度证实了阿美替尼治疗共突变疗效优异，其中联合治疗策略可能是潜在的更优方案。
病例报告 2
Successful Treatment of EGFR Exon 19 Deletion with TP53 and ERBB2 20ins Mutation in Stage IVB NSCLC Patient with Aumolertinib
阿美替尼治疗EGFR 19Del合并TP53和ERBB2 20ins突变的IVB期肺腺癌病例
作者：刘春玲（新疆医科大学附属肿瘤医院）
发表平台：2022 WCLC EP08.02-095
55岁男性，慢性乙型肝炎病史20余年，间断咳嗽5月余，CT显示右肺阴影，经诊断为“左肺上叶腺癌IVB期，双侧肺门、纵膈淋巴结、双肺、多发骨转移”，基因检测显示EGFR 19Del合并TP53突变。
一线治疗方案采用口服吉非替尼，最佳疗效达到PR，PFS1为9个月。随后出现新发转移灶，考虑疾病进展，再次基因检测显示ERBB2 20号外显子插入合并EGFR 19Del和TP53突变。
二线治疗方案定为口服阿美替尼110mg，肺部病灶最佳疗效达到PR，PFS2为7个月，患者耐受性较好，未出现肝功能损伤。后原发病灶较前增大，颈部和锁骨区多发淋巴结转移。
三线治疗方案选择A＋T＋C方案（口服阿美替尼110mg，同时联合培美曲塞6周期和贝伐珠单抗），治疗一个月后，原发病灶和转移灶均缩小，炎性渗出吸收，整体疗效为SD。
三线治疗后继续口服阿美替尼110mg联合贝伐珠单抗进行维持，PFS3>13个月，该患者仍在随访中。
本例EGFR 19Del合并TP53和ERBB2 20插入突变的晚期NSCLC接受三线和后续维持治疗的整体PFS＞29个月，使用以阿美替尼为核心的治疗方案期间，PFS＞20个月，疾病控制良好。治疗过程中仅出现1-2级不良反应，部分不良反应考虑与联合化疗药物相关，整体耐受性良好。
病例报告 3
Lung Adenocarcinoma Patient with Co-mutations of MET Exon 14 Skipping and EGFR exon21 L858R responded to Aumolertinib
阿美替尼治疗EGFR 21 L858R合并MET 14外显子跳突的多发脑转移肺腺癌病例
作者：陈衍（空军军医大学西京医院）
发表平台：2023 WCLC EP12.01-44
47岁男性，头部不适伴左下肢乏力1周，给予脱水等对症治疗后上述症状好转。头部核磁显示颅内多发占位性病变，考虑脑转移瘤。行胸腹部CT检查显示右肺上叶尖段占位，伴纵隔肿大淋巴结，考虑恶性病变，且双肺散在微小结节。行支气管镜显示右肺上叶尖段尖支小支支气管粘膜充血、肥厚，致官腔狭窄，并进行支气管肺活检，病理提示右上叶尖段肺泡上皮异型增生，附壁型为主腺癌。
患者经诊断为IV期腺癌，伴纵隔淋巴结转移和脑转移。MDT决定对患者进行抗肿瘤治疗以延缓疾病进展，活检组织同时进行基因检测。放疗科会诊考虑需快速控制颅内症状，故在基因检测结果未回报之前先给予贝伐珠单抗联合化疗的治疗方案（培美曲塞和卡铂），复查肺及颅内占位缩小达PR。
随后基因检测提示EGFR L858R、MET 14号外显子跳跃突变。由于当时缺乏有效的治疗方法（没有足够的研究证据支持在这类患者中使用EGFR-TKI和MET抑制剂的联合治疗策略），根据CSCO指南推荐及AENEAS研究结果，后续给予第三代EGFR-TKI阿美替尼单药治疗110mg，复查肺部及颅内占位进一步缩小并维持PR，左额叶转移灶缩小、强化消失。截至报道时，患者的PFS已超过20个月，且患者口服阿美替尼治疗期间，无明显药物相关不良反应，仍在密切随访中。
这是第一例公开发表的将阿美替尼应用于EGFR合并MET 14跳突NSCLC患者的病例报道。本病例在从抗血管联合化疗续贯阿美替尼的治疗中得到显著临床获益，尤其是其颅内病灶得到了持续缓解，为此类患者的临床治疗方案制定提供了参考。
病例报告 4
A Lung Squamous Cell Carcinoma（LUSC）Patient with Complex Gene Mutations and PD-L1 Expression Responded to Aumolertinib
阿美替尼治疗一例复杂基因突变合并PD-L1表达的肺鳞癌（LUSC）
作者：侯小明、乔慧（兰州大学第一医院）
发表平台：2023 ESMO Asia YO26
一例诊断为右肺低分化鳞癌伴腺样分化伴骨转移癌的Ⅳ期非小细胞肺癌患者，因拒绝基因检测，先给予PD-1联合化疗治疗一周期。随后复查CT显示右肺中叶内侧段支气管狭窄较治疗前加重，故继续给予PD-1联合抗血管和化疗一周期。1个月后复查CT显示肺部病灶较前缩小，但右髂骨出现多发骨质破坏，考虑转移。
之后患者接受NGS基因检测，检测提示EGFR 19del合并MET扩增，伴PD-L1表达（TPS=30%）。因前期化疗和免疫治疗效果不佳，且患者存在EGFR敏感突变，故给予奥希替尼靶向治疗，并联合唑来膦酸骨保护。接受治疗两个月后，患者四肢出现多发皮疹，并伴疼痛及感觉减退，停用奥希替尼后，对症治疗后皮疹消退，胸部CT显示病灶较前缩小，疗效评估为PR。
对比AENEAS研究和FLAURA研究，阿美替尼的皮疹发生率显著低于奥希替尼，故调整治疗方案为口服阿美替尼110mg，联合唑来膦酸骨保护。治疗2个月后，最佳疗效达到PR，皮疹消退。随后的13个月治疗过程中，患者的反应评估表明病情稳定，且未见其他皮疹等不良事件的发生。
本病例提示阿美替尼单药治疗对具有复杂驱动基因突变和PD-L1表达的肺鳞癌患者具备一定的治疗潜力，并且也给奥希替尼耐受性差的患者提供了一种实用性的安全性转换治疗策略。
总结
阿美替尼单药或联合治疗对于EGFRm共突变的NSCLC患者不仅显示出良好的疗效，而且整体安全性佳。尤其真实世界案例提示相对奥希替尼，阿美替尼安全性更优，联合治疗可能更具优势。阿美替尼与奥希替尼均有联合化疗一线治疗共突变NSCLC患者的随机对照III期研究在进行中，疗效可期。不同共突变影响不同，对联合治疗效果可能不同，EGFR共突变患者最佳治疗模式仍待探索。
